Full Greco model
두 가지 약물의 상호작용을 탐색할 때 흔히 이용하는 모형으로 용량 또는 농도를 역가(potency)에 대하여 정규화(normalization)한 후에 약효(drug effect)가 각 약물의 조합(combination)을 반영하는 것으로 보고, 상승효과(synergy)를 반영하는 모수를 추가하는 것이다. 약물조합(combined drugs)의 농도는 다음과 같이 표현할 수 있다.
식(2)에서 Cx는 약제 X의 농도를 의미하고, C50x는 최대 효과의 반을 나타낼 때의 약제 X의 농도를 의미하며, 이는 약제 Y에 있어서도 동일하게 적용된다. α는 상호작용 모수이며, α가 0보다 크면 상승작용, α가 0이면 상가작용, α가 0보다 작으면 상가이하작용을 의미한다. 두 약제를 합하여 하나의 약제의 농도로 생각한 Ccombo를 일반적인 억제형 sigmoid 최대효과 약력학 모형에 대입할 수 있고, 이를 반영하면 식(3)과 같다
여기에서 E0는 약제가 체내에 없을 때의 기저효과이며, Emax는 약제의 최대효과, γ는 농도-반응 관계에서 직선부분의 기울기를 의미한다. 이를 NONMEM의 제어구문으로 설정하면 다음과 같다.
$INPUT ID CONX CONY RESP=DV
$PRED
EMAX = THETA(1) + EXP(ETA(1)); Maximum response
E0 = THETA(2) + EXP(ETA(2)); Baseline response
C50X = THETA(3)*EXP(ETA(3)); Concentration of drug X associated with 50% peak effect
C50Y = THETA(4)*EXP(ETA(4)); Concentration of drug Y associated with 50% peak effect
ALPH = THETA(5)*EXP(ETA(5)); Interaction term
GAM = THETA(6); Gamma
CMBO = CONX/C50X + CONY/C50Y + ALPH * CONX/ C50X * CONY/C50Y; Concentration of the combo
TY = E0 + (EMAX-E0) * (CMBO**GAM) / (1 + CMBO **GAM)
Y=TY + EPS(1); additive error model
관찰하는 효과가 연속형 자료가 아니고, 이항 자료(binary data)일 경우 로지스틱 회귀모형(logistic regression model)의 NONMEM 제어구문은 다음과 같다.
$INPUT ID CONX CONY RESP=DV
$PRED
C50X = THETA(1)*EXP(ETA(1)); Concentration of drug X associated with 50% peak effect
C50Y = THETA(2)*EXP(ETA(2)); Concentration of drug Y associated with 50% peak effect
ALPH = THETA(3)*EXP(ETA(3)); Interaction term
GAM = THETA(4); Gamma
CMBO = CONX/C50X + CONY/C50Y + ALPH * CONX/ C50X * CONY/C50Y; Concentration of the combo
P = (CMBO**GAM) / (1 + CMBO**GAM)
Y = RESP * P + (1-RESP) * (1-P)
$EST LIKELIHOOD METHOD=1 LAPLACE NOABORT
Reduced Greco model
Greco 모형은 약제 X와 Y가 모두 단일 목표 효과에 작용한다고 가정하는데, 만일 수면제(hypnotics)와 아편유사제(opioid)의 상호작용을 탐색하게 될 때 반응(response)을 수면과 관련된 지표로 보게 될 경우 아편유사제의 C50이 임상적으로 사용하는 농도보다 훨씬 높게 나타나는 문제가 발생하게 된다. 이를 해결하기 위하여 축소(reduced) Greco model이 도입되었다. 약제 Y의 경우, 농도 C보다 C50이 훨씬 클 경우에는 C/C50은 무시할 수 있을 것이다. 따라서 약제 Y, 즉 아편유사제의 단독효과는 배제될 수 있고, 이를 식으로 표현하면 다음과 같다.
여기에서 모형을 축소시키는 두 가지 방법이 있는데, 첫 번째는 α와 C50Y를 합쳐서 α’으로 치환하고, 식(4)를 다시 정리하면 다음과 같다.
여기에서 α = 1라고 가정하면 식(6)으로 축소할 수 있다.
이렇게 되면 식(6)의
C50Y는 처음과는 다른 의미를 가지게 되는데,
CX의 효과를 두 배가 되게 함으로써
C50X를 감소시키는데 필요한 농도가 된다. 이 축소 Greco model이 수면제와 아편유사제의 상호작용을 잘 설명해 줄 수 있는 것으로 여러 연구에서 보고되었다[
7,
8]. 이를 NONMEM의 제어구문으로 설정하면 다음과 같다.
$INPUT ID CONX CONY RESP=DV
$PRED
EMAX = THETA(1)+EXP(ETA(1)); Maximum response
E0 = THETA(2)+EXP(ETA(2)); Baseline response
C50X = THETA(3)*EXP(ETA(3)); Concentration of drug X associated with 50% peak effect
C50Y = THETA(4)*EXP(ETA(4)); Concentration of drug Y associated with 50% peak effect
GAM = THETA(5); Gamma
CMBO = (CONX/C50X *(1 + CONY/C50Y))**GAM/(1 + (CONX/C50X *(1+ CONY/C50Y))**GAM); concentration of the combo
TY = E0 + (EMAX-E0) * (CMBO**GAM) / (1 + CMBO **GAM)
Y=TY + EPS(1); additive error model
Minto model
Greco model이 일반적으로 많이 사용하고 있는 모형이기는 하지만 기본적으로 Greco model의 최대의 약점은 상호작용 약제들의 최대효과와 통상 Hill 계수라고 일컫는 가파름의 정도인 γ가 동일한 경우에만 적용할 수 있는 모형이라는 것이다. 이런 단점을 극복하기 위하여 Minto 등이[
2] 새로운 형태의 약물상호작용 모형을 제시하였다. 먼저 각 약물의 농도를 각각의 역가(potency,
C50)로 나누어, 단위가 없는 표준화 농도(normalized concentration)로 변환한다.
두 약물의 표준화 농도의 비를 θ로 표기하면 식(8)과 같다
또한 두 약물의 합을 신약으로 보고 이를
U(θ)라고 하고, 역가를
U50(θ)로 두자. 약물 X만 있을 경우 θ = 0, 약물 Y만 있을 경우 θ = 1이다. 즉, θ의 범위는 0과 1사이이다(0 ≤ θ ≤
1). 두 약이 함께 투여될 경우, 약물 농도는 간단하게
UX +
UY이므로, 특정 비(ratio) θ에 대하여 농도-반응 관계는 식(9)로 표시가 가능하다.
여기에서, 특정 비 θ에서, γ(θ)는 농도-반응 곡선의 가파름(steepness)의 정도를 의미하고, U50(θ)는 최대효과의 반을 나타낼 때의 단위수(number of units, U)로 역가를 뜻하며, Emax(θ)는 최대효과를 의미한다. 두 약제의 비(ratio), 즉, θ마다 Emax, C50, γ가 다르며, 이는 θ마다 그 자신의 S자형 농도-반응관계(sigmoidal concentration-response relation)가 있음을 의미한다. 약물 X만 C50X의 농도로 존재할 경우, UX = 1, UY = 0, θ = 0, 약물 농도(UX + UY)는 1이된다. 따라서 U50(0)도 1이다. 약물 Y만 C50Y의 농도로 존재할 경우, UX = 0, UY = 1, θ = 1, 약물 농도(UX + UY)는 1이다. 따라서 U50(1)도 1이다.
그러므로 X든, Y든 한 약물만 C50의 농도로 존재할 경우 다음과 같이 일반화할 수 있다.
이 때의 효과는 다음과 같다.
한 약물만 C50의 농도로 존재할 경우 최대효과의 반에 해당하는 효과를 나타내게 된다.
따라서 식(11)과 식(12)에 의하여 식(13)이 성립한다.
따라서, U50(0,1)은 1이 된다.
이번에는 각 약물이 역가 농도의 절반으로 함께 존재할 경우를 가정해 보자. 즉, UX = 0.5, UY = 0.5, θ = 0.5, 약물 농도(UX + UY)는 1이다.
이 경우, 약효가 최대효과의 반에 해당하는 효과보다 크다면, 상승적(synergistic)이고, 작다면 상가이하적(infra-additive)이며, 같을 경우 상가적(additive)이다. 즉, U50(0.5) < 1일 경우 상승작용, U50(0.5) > 1일 경우 상가이하작용, U50(0.5) = 1일 경우 상가작용을 보인다.
상승작용을 보일 경우에는 최대효과의 반에 해당하는 효과보다 커야 하므로,
U50(0.5) < 1이 된다.
상가이하작용을 보일 경우에는 최대효과의 반에 해당하는 효과보다 작아야 하므로,
U50(0.5) > 1이 된다.
상가작용을 보일 경우에는 최대효과의 반에 해당하는 효과보다 작아야 하므로,
U50(0.5) =1이 된다.
이상을 종합하면, U50(θ)는 θ = 0, 1일 경우(개별 약물이 단독으로 존재할 때) 1이며, 0 < θ < 1에서 U50(θ) < 1일 경우 상승작용, U50(θ) > 1일 경우 상가이하작용, U50(θ) = 1일 경우 상가작용을 나타낸다.
위 사항을 일반화하면 Emax(θ), U50(θ), γ(θ) 함수에 대한 정보가 많지 않기 때문에 실제 상황을 경험적(empirical)으로 잘 근사할 수 있도록 4차다항식(fourth-order polynomials)을 사용해 볼 수 있다.
약물 X만 존재할 경우(θ = 0), Emax(0) = EmaxX, U50(0) = U50X, γ(0) = γX이다. 또한 f(0) = β0이다. 약물 Y만 존재할 경우(θ = 1), Emax(1) = EmaxY, U50(1) = U50Y, γ(1)= γY이다. 또한 f(1) = β0 + β1 + β2 + β3 + β4이다. 따라서, β1 = f(1) - β0 - β2 - β3 - β4이다.
이를 이용하여 Emax(θ), γ(θ), U50(θ)에 대하여 정리하면 다음과 같다.
식(19)에서 이차항까지만 남기면 Emax(θ)는 식(20)으로 정리할 수 있다.
식(21)에서 이차항까지만 남기면 γ(θ)는 식(22)로 정리할 수 있다.
식(23)에서 이차항까지만 남기면 U50 (θ)는 식(24)로 정리할 수 있다.
β
2,U50 이 0일 경우, 모든 θ에 대하여 U
50(θ) = 1이며, 이는 두 약물 간의 상호 작용이 상가작용을 의미한다. β
2,U50 > 0일 경우, 0 < θ < 1에서
U50 (θ) < 1이므로 상승작용을 보인다. β
2,U50 < 0일 경우, 0 < θ < 1에서
U50 (θ) > 1이므로 상가이하작용이다. 이는 두 약물의 최대효과가 동일함을 전제로 한다. 두 약물의
Emax와 γ가 동일하면서, 상승작용을 보일 때의
Emax(θ),
γ(θ),
U50(θ)를
Fig. 6에 제시하였다. 두 약물의
Emax와
γ가 동일하다고 가정할 경우, NONMEM 제어구문은 다음과 같다.
Fig. 6
The functions for the parameters (Emax(θ), U50(θ), and γ(θ)) for the two drug-interaction showing synergic interaction.
$INPUT ID CONX CONY RESP=DV SEX; This example has SEX as a covariate
$PRED
C50X = THETA(1)*EXP(ETA(1))
C50Y = THETA(2)*EXP(ETA(2))
A = THETA(3)*EXP(ETA(3)); Interaction term
GAM = THETA(4)*EXP(ETA(4))
; Apply covariate effect
IF (SEX.EQ.1) THEN
C50A = C50A*THETA(5)
ENDIF
;Equations of Minto model
; Normalize to potency
UX = CONX/C50X
UY = CONY/C50Y
; Compute “theta” (Q) for Minto interaction model
IF(UX.EQ.0.AND.UY.EQ.0) THEN
Q = 0
ELSE
Q = UX/(UX + UY)
ENDIF
; Compute C50 Function In Combined Domain
U50 = 1 - A*Q + A*Q**2
; Compute “concentration” normalized to potency and corrected for interaction
U = (UX + UY)/U50
; Apply steepness term
UN = U**GAM
; Compute probability
P = UN/(1 + UN)
; Compute probability of observation
Y = RESP*P + (1 - RESP) * (1 - P)
$EST LIKELIHOOD METHOD=1 LAPLACE NOABORT
그렇지만 두 약물의 최대효과가 같지 않아도 상호작용 분석은 가능하다. 식(20), (22), (24)를 NONMEM code에 반영하여, EmaxY, EmaxX, β2,Emax, γY, γX, β2,γ를 각각 추정하면 된다.
Hierarchy model
이 모형은 Kissin과 Glass가 제안한 개념을 기반으로 Bouillon 등이 제시하였다[
9-
11]. 모형의 수식과정에 생리적 연속성(sequence)을 상세하게 기술한 것이 특징이다. 이 모형의 가장 중요한 개념은 한 약제는 주어진 자극의 강도를 감소시키는 방향으로 작용을 하고, 또 다른 약제는 자극 강도가 감소된 상태에서 효과를 나타낸다는 것이다. 예를 들어 수면제와 아편유사제의 관계를 생각해 볼 수 있는데, 유해 자극이 환자에게 가해진다고 가정해 보자(preopioid intensity, PreOI). 아편유사제는 척수(spinal cord)에 작용하여 통증 강도를 감소시킨다(postopioid intensity, PostOI). 수면제는 척수로부터 투사되는 PostOI의 영향 하에서 대뇌피질을 억제시키게 된다. 따라서 Hill 모형의 기본 개념을 받아들여 다음과 같이 기술할 수 있다.
PreOI를 1이라고 가정하면 식(25)를 식(27)로 정리할 수 있고, 이것이 계층(hierarchy) 모형의 최종 수식이 된다.
여기에서 중요한 것은 연속적인 약제의 작용을 고려하였다는 것이다. 식(26)에서, 약제 Y가 효과를 나타내는 약제 X의 농도를 감소시키는 역할을 한다고 생각할 수 있을 것이다. 모수의 수를 감소시키기 위하여
γY를 1로 고정하게 되고, 이렇게 되면 식(6)의 축소 Greco 모형과 동일하게 된다. 다양한 자극을 고려할 경우에는 모수의 개수가 증가할 것이다. Bouillon 등은[
11] 과모수(overparameterization) 문제를 해결하기 위하여 수정식을 제안하였는데, 계층 모형에서
C50을 비율(scaled) 또는 고정(fixed)시키자는 것이다. 이 두 경우 모두
C50X와
C50Y를 기본적으로 제한하게 된다. 비율(scaled)
C50 계층 모형에서의 제한은 식(28)과 같이 주어진다.
이는 다양한 자극(PreOIm)에 대하여 PreOI를 동시에 변화시키는 것에 제한을 두고, C50은 초기 C50 (C50X1, C50Y1)으로부터 동일한 비율로 증가하는 것으로 정하게 된다.
고정(fixed) C50 계층 모형에서의 제한은 식(29)과 같이 주어진다.
C50Y가 고정되어, 모든 자극에 대하여 동일한 것으로 간주하게 된다. 이 두 가지의 수정된 계층 모형 모두 자원자(volunteer) 연구에서 자료 적합을 잘 하는 것으로 알려져 있다[
8].