서론
심장 수술에서 급성신장손상(cardiac surgery-associated acute kidney injury, CSA-AKI)은 심장 수술 후 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)의 감소 등을 포함하는 급속한 신장기능의 이상을 특징으로 하며, 복잡하고 다양한 원인에 의해서 발생하는 임상 증후군이다. 또한 그 정도에 있어서도 신기능 생체지표(biomarkers)의 경미한 변화로부터 신대체 요법(renal replacement therapy, RRT)을 필요로 하는 신기능의 소실까지 넓은 범위를 포함한다[1]. 사용된 정의와 그 중증도에 따라서 CSA-AKI의 발생빈도는 0.3%에서 50%까지 보고되고 있다[1,2]. 다양한 연구들에서 CSA-AKI는 심장 수술 후 나쁜 예후와 관련이 있다고 보고하고 있는데, 수술 후 혈청 크레아틴(serum creatinine, sCr)이 수술 전에 비해 0.3 mg/dl 정도의 아주 약간의 증가가 있는 경우에도 수술 후 30일 사망률이 3배 가까이 증가되고 0.5 mg/dl를 초과 증가하는 경우에 30일 사망률이 18배 이상의 증가를 보인다고 하였다[3,4]. 또한 sCr의 농도가 수술 후 오랫동안 증가해 있는 경우 예후가 나쁘고 신기능이 조기에 회복될수록 예후가 좋다는 연구 결과 등을 생각해 보면[5,6], 신기능의 변화가 환자의 예후에 직접적인 영향을 미친다고 할 수 있다. 따라서, 심장 수술 후 급성신장손상을 예방하고, 발생하였을 경우 조기에 발견하여 치료하는 것이 매우 중요할 것이다. 본 종설에서는 CSA-AKI의 최근 통용되는 정의와 병태생리, 조기 진단을 위한 새로운 신기능 생체지표(biomarkers), 그리고 주술기 신장 보호 방법들에 대해 소개하기로 한다.
심장 수술에서 급성신장손상의 병태 생리
CSA-AKI의 병태 생리는 복잡하고 현재까지 완전히 밝혀져 있지는 않다. 현재까지 알려진 여러 다양한 원인 중 신장의 관류압(renal perfusion pressure) 감소, 염증 반응(inflammatory response), 신독성 물질(nephrotoxin)에 의한 직접적인 신손상(direct nephrotoxicity) 등이 CSA-AKI의 주된 병태 생리로 알려져 있지만[1,2,4,7], 한가지 원인에 의해서만 발생 된다기보다 다양한 원인들이 다양한 시기에 복합적으로 관여하여 발생하는 경우가 대부분이라 할 수 있다(Fig. 1). 또한 어떤 특정한 소인(predisposing factor)을 가진 사람의 경우 신손상을 발생시킬 수 있는 것들에 좀 더 민감하게 반응하여 CSA-AKI가 더 쉽게 발생될 수 있다. 이와 같이 다양한 요인들이 심장 수술의 여러 시점에서 서로 상호 작용하기 때문에 어떤 특정 요인이 CSA-AKI 발생에 어느 정도 관여하는지에 대해 현재까지 알려진 바가 없다.
Fig. 1
Pathophysiological factors in cardiac surgery associated acute kidney injury (AKI). NPO: Nil Per Os, LV: left ventricle, SIRS: systemic inflammatory response syndrome.
위험 인자(risk factors)
CSA-AKI 발생의 위험 인자로는 고령, 여성, 당뇨, 고혈압, 비만, 좌심실기능 저하, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 만성폐쇄성 폐질환, 만성 신장병 등이 보고 되고 있는데 이중 만성 신장병이 가장 큰 위험인자로 알려져 있다[1,4]. 또한 최근의 연구들에 따르면 수술 전 빈혈(anemia), 저알부민혈증(hypoalbuminemia) 및 고요산혈증(hyperuricemia) 등이 동반된 경우 CSA-AKI의 발생 위험이 증가된다고 보고되고 있는데[8-11], 이러한 위험 요인들은 이전의 위험 인자들과는 달리 수술 전 교정이 가능하기 때문에 주목 받고 있다. 수술과 관련해서는 재수술 및 응급 수술, 체외순환을 이용한 수술, 판막 수술 및 관상동맥 우회술과 판막 수술을 함께 시행하는 경우, 체외순환 시간 및 대동맥 겸자 시간, 체외순환시 혈액 희석, 주술기 저혈압 및 혈관수축제 사용 정도, 주술기 수혈 및 사용된 수액 종류 등이 CSA-AKI의 발생과 관련이 있다고 보고되고 있다.
신독성 물질
심장 수술을 시행 받는 환자들은 다양한 종류의 신독성을 보일 수 있는 약물들에 노출될 가능성이 높다. 조영제, 항생제, 비스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDs), 이뇨제, ACE 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitors) 및 ARB 제제(angiotensin receptor blockers) 등이 CSA-AKI와 관련이 있다고 알려진 대표적인 약물들이다[2]. 심장 수술 전 진단적 혹은 치료적 목적으로 방사선 조영제를 사용하는 경우가 많은데, 방사선 조영제는 다양한 종류의 신혈관 수축 물질들을 활성화시켜 신혈류를 감소 시키고 적혈구 및 혈소판 응집을 증가시킴으로써 미세순환 장애를 일으켜 신장조직의 허혈을 유발할 수 있다. 또한 여러 연구에서 조영제는 세포내에 자연적으로 존재하는 항산화 기전을 차단함으로써 세뇨관 상피세포에 대한 직접적인 세포독성을 유발할 수 있다고 보고 하고 있다. 이와 같이 심장 수술 전 방사선 조영제의 사용은 혈역동학적 이상, 고삼투압 및 산화성 스트레스 등의 여러 기전을 통해서 CSA-AKI의 위험도를 증가 시킬 수 있다[12]. NSAIDs의 경우 프로스타글란딘 매개 혈관 확장 작용(prostaglandin-mediated vasodilatory response)을 억제함으로써 신혈류의 자가조절 기능(autoregulation)을 손상시키고 드물게 급성 간질성 신장염(acute interstitial nephritis)을 일으켜 CSA-AKI의 위험도를 증가 시킨다고 알려져 있다[13]. ACE 억제제 및 ARB 제제의 수술 전 사용이 CSA-AKI의 위험도를 증가 시키는 지에 대해서는 현재까지 여러 연구에서 서로 상반된 연구 결과들을 보여주고 있기 때문에 좀 더 연구가 필요한 상태이다[2].
체외순환(cardiopulmonary bypass)
대부분의 심장 수술에서 필수적으로 사용되는 체외순환 자체가 다양한 기전으로 CSA-AKI 발생에 관여한다[7]. 체외순환 시 혈액이 체외순환 장치에 접촉되면서 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome)을 초래하게 되는데, tumor necrosis factor α, interleukin 6, interleukin 8 등이 신손상 초기의 주요한 염증성 싸이토카인으로 보고되고 있으나 CSA-AKI에서의 정확한 역할에 대해선 아직 확실하지 않다. 체외순환 시행 시 신장 혈관 긴장도(vasomotor tone)의 변화로 인해 신관류압이 30%까지 감소되고 신실질(renal parenchyma)의 산소 분압(oxygen tension)의 감소를 초래해 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)을 발생시킬 수 있다. 체외순환을 하는 동안 섬유소(fibrin), 혈소판 응괴(platelet aggregates), 세포 잔해(cellular debris), 지방(fat), 공기(air) 등의 조합으로 형성된 미세색전(microemboli)들이 발생하여 신장의 모세혈관에 직접적인 손상을 일으킬 수 있다. 체외순환에 의한 적혈구 용혈(hemolysis)과 보체단백질(complement protein)들의 활성화는 전신성 염증 반응 증후군 및 허혈-재관류 손상을 더욱더 악화 시키는데, 용혈에 의해 발생된 유리 헤모글로빈(free hemoglobin) 및 유리 철분(free iron)의 증가와 이에 따른 transferrin과 haptoglobin 같은 생체제거제(scavenger)의 고갈은 전신혈관저항 및 혈소판 기능의 변화를 초래하고 신장세관(renal tubular) 손상을 발생시킬 수 있다. 이와 같이 체외순환은 전신성 염증 반응 증후군, 신장의 국소 혈류 및 혈관 긴장도의 변화에 의한 허혈-재관류 손상, 미세색전 및 용혈에 의한 직접적인 신장 손상 등을 통해서 CSA-AKI 발생에 크게 영향을 미칠 수 있다.
심장 수술에서 급성신장손상의 정의 및 중증도 분류
수십 년간 급성신장손상의 진단을 위한 통일된 표준 정의가 없었고, 수십 개의 다양한 정의들이 사용되어 왔다. 2004년에 Acute Dialysis Quality Initiative Group에서 급성신장손상의 조기 진단 및 중증도의 등급을 분류하기 위해서 Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage renal disease (RIFLE) 진단 기준을 소개 하였다. RIFLE 진단 기준은 sCr, estimated GFR 그리고 소변량의 변화에 따라 급성신장손상을 ‘risk’, ‘injury’, ‘failure’의 3단계로 분류하고 신기능 소실 기간에 따라 4주 이상이면 ‘loss’, 3개월 이상이면 ‘end-stage renal disease’라고 정의했다[14]. 그 후 일부 보고에서 RIFLE 진단 기준의 민감도가 낮다는 주장이 있어 2007년에 Acute Kidney Injury Network (AKIN)에서 RIFLE 분류법을 수정한 새로운 분류법 즉, AKIN 진단 기준을 소개 하였다[15]. RIFLE 진단 기준과 다르게 AKIN 진단 기준에서 수정된 내용은 첫째, RIFLE의 경우 신기능 이상이 7일이내 발생하면서 24시간 이상 지속되는 경우 진단하였지만 AKIN의 경우 48시간 이내 발생한 경우 진단하였고 둘째, 만성 진단 기준(loss, end-stage renal disease)이 사라졌고 셋째, estimated GFR의 변화는 고려하지 않고 sCr의 변화만 고려하며 넷째, 5단계의 분류를 stage 1, 2, 3의 3단계로 줄였으며 다섯째, 48시간 이내에 0.3 mg/dl 이상의 sCr 절대값의 증가 항목이 추가된 것 등이다. 그러나, 많은 연구들에서 급성신장손상을 진단하고 환자의 예후를 예측하는 데 있어 AKIN 진단 기준이 RIFLE 진단 기준에 비해 더 우월하다고 할 수는 없는 것으로 보고되고 있다[4]. 현재까지 급성신장손상 관련 연구에 있어 RIFLE과 AKIN 진단 기준을 적용한 많은 논문들이 발표되었으며, 급성신장손상의 진단 기준으로 두 가지 진단 기준이 모두 일반적으로 받아들여지고 있다. 하지만 급성신장손상을 정의하고 분류하는 기준에 있어 다소간의 차이가 있어 실제 임상이나 연구, 보건역학에 활용할 통일된 급성신장손상의 진단 기준을 정하기 위하여, RIFLE과 AKIN 진단 기준의 차이를 조합한 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 진단 기준이 2012년에 소개 되었다(Table 1). KDIGO 진단 기준에 따르면 급성신장손상은 48시간 이내에 sCr이 0.3 mg/dl 이상 증가하거나 7일 이내에 기저 sCr 수치보다 1.5배 이상 증가한 경우, 또는 최소 6시간 동안 소변량이 0.5 ml/kg/h 미만인 경우로 정의했고, 그 중증도에 따라 stage 1, 2, 3의 3단계로 분류하였다[16]. 최근의 몇몇 연구에서 KDIGO 진단 기준이 이전의 RIFLE과 AKIN 진단 기준에 비해 급성신장손상을 진단하고 환자의 사망률을 예측하는 데 있어 민감도(sensitivity)가 좀 더 크다고 보고하고 있다[1,17].
Table 1
Comparison of RIFLE, AKIN, and KDIGO Criteria for Diagnosis and Staging of Acute Kidney Injury
For RIFLE, kidney injury should be both abrupt (≤ 7 days) and sustained (≥ 24 hours). For AKIN, the increase in sCr must occur in ≤ 48 hours. RIFLE: risk, injury, failure, loss, end-stage renal disease, AKIN: Acute Kidney Injury Network, KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes, sCr: serum creatinine, eGFR: estimated glomerular filtration rate, ARF: acute renal failure, ESRD: end stage renal disease, RRT: renal replacement therapy.
이러한 sCr의 변화와 소변량을 이용하여 CSA-AKI을 진단하는 세 가지 진단 기준이 현재까지 가장 널리 통용되는 유용한 진단 방법이나 몇 가지 한계를 가지고 있다. 이러한 진단 기준은 실제 신장 손상 이후 48시간에서 7일 사이에 발생하는 sCr의 변화에 따라 급성신장손상을 진단하기 때문에 주술기 CSA-AKI를 조기 진단하는 데 적합하지 않다. 또한 sCr은 신장 기능이 50% 이상 손상된 후 24시간에서 72시간 후에서야 증가되기 때문에 신장 손상을 민감하게 반영하지 못하고, 신장 기능과는 무관하게 나이, 성별, 근육량, 식이, 약물, 그리고 수액 투여에 의한 혈장량 증가 등에 의해서도 영향을 쉽게 받을 수 있다[1,4].
급성신장손상을 조기에 진단하여 조기 치료를 시행하는 것은 환자의 예후를 향상시키는 데 중요하다고 보고되고 있기 때문에 CSA-AKI 발생 초기에 이를 정확하게 진단하는 것은 매우 중요하다. 이러한 이유로 인해 급성신장손상의 조기 진단을 위한 다양한 신기능 생체지표들이 연구되고 있다.
급성신장손상의 조기 진단: 새로운 신기능 생체지표
CSA-AKI의 진단에 사용되고 있는 sCr의 한계를 극복하고 CSA-AKI을 조기 진단하기 위해 25개 이상의 다양한 신기능 생체지표들이 연구되고 있다(Table 2). 현재까지 연구된 여러 가지 새로운 신기능 생체지표들 중에서 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)과 Cystatin C가 가장 유망한 것으로 알려져 있지만 다른 생체지표들에 대한 연구들도 계속적으로 이뤄지고 있다[1,18,19].
Table 2
Biomarkers of Acute Kidney Injury
NGAL
Lipocalin 2로도 알려진 NGAL은 손상된 원위 신세뇨관의 상피 세포에서 분비된다. 정상적인 경우 혈청이나 소변에서 거의 검출되지 않지만 허혈성 신손상 후 초기에 매우 빠르게 상향조절(upregulated)되는 단백질 중 하나로 알려져 있다. 여러 전임상 연구에서 NGAL이 허혈성 또는 신독성 신손상에서 가장 빠르고 활발하게 유도된다고 보고된 후 CSA-AKI의 조기 진단을 위한 새로운 생체지표로서의 가능성에 대한 많은 연구가 이루어져 왔다. Haase-Fielitz 등의[20] 연구에 따르면 2005년에서 2013년까지 심장 수술을 시행한 7000명 이상의 환자들에서 시행된 58개의 생체지표에 관련된 연구들에서 NGAL은 급성 신손상의 발생과 중증도를 진단하는 데 있어 receiver operating characteristic curve 아래의 면적(area under the curve)이 0.82-0.83으로 매우 인상적인 결과를 나타냈다고 하였다. 최근에 시행된 몇몇 전향적 연구에서도 뇨 NGAL이 sCr보다 24-48시간 더 일찍 CSA-AKI를 예측할 수 있고, 체외순환 후 3시간에 측정된 혈청 NGAL이 CSA-AKI의 진단 및 조기 치료의 필요성에 대한 더 강력한 예측인자인 것으로 보고하였다[21,22]. 이와 같이 NGAL은 sCr을 대체할 수 있는 유망한 새로운 신기능 생체지표로 생각되고 있지만, 아직 정확한 기준점(cut-off value)이 없다는 점과 수술 전 신기능에 영향을 받을 수 있는 등의 몇 가지 제한점으로 인해 실제 임상 진단에 사용하기에는 좀 더 연구가 필요하다[20,23].
Cystatin C
Cystatin C는 체내의 모든 유핵세포에서 만들어지는 시스테인 단백분해 억제제(cysteine protease inhibitor)로 사구체에서 자유롭게 여과되며 세뇨관에서 분비되지 않고 거의 대부분 재흡수 된다. 또한 sCr와는 달리 나이, 성별, 근육양에 영향을 받지 않고 GFR이 감소하였을 때 혈청 cystatin C이 더 빨리 증가하며 빠른 시간에 자동으로 결과를 얻을 수 있는 표준화된 상업적 검사를 통해 측정이 가능한 장점이 있다. 이러한 이유들로 인해 cystatin C은 이상적인 GFR의 표지자로서의 가능성이 있다. 최근까지 여러 연구에서 심장 수술에서 급성신장손상을 조기에 발견하는 데 있어서 cystatin C이 유용할 수 있다고 보고되고 있다[24-26]. 심장 수술을 받는 환자에서 시행된 전향적 코호트 연구에서 수술 전 cystatin C 수치는 수술 후 급성신장손상을 예측하는 데 있어서 sCr이나 GFR에 비해 더 유용하고[24], 단백뇨 측정과 같이 시행했을 경우 더 정확하게 CSA-AKI를 예측할 수 있다고 하였다[26]. 또 다른 코호트 연구에서는 cystatin C이 CSA-AKI를 진단하는 데 있어서는 sCr에 비해서 우위에 있지는 않지만 나쁜 예후를 보이는 CSA-AKI을 예측하는 데 있어서 유용하다고 보고하였다[25]. 이와 같이 cystatin C은 sCr을 대체하여 이상적인 GFR의 표지자로서 유망한 신기능 생체지표로 생각되고 있지만, GFR과 상관없이 흡연, 스테로이드 사용, C-reactive protein 같은 염증 반응 등에 의해 영향을 받을 수 있고, 세뇨관 손상을 반영하는 데는 미흡하다는 등의 단점들로 인해서 실제 임상에서 진단 기준으로 사용하기에는 좀 더 연구가 필요하다.
그 외 다른 생체지표
현재까지 많은 수의 다양한 신기능 생체지표들이 연구되고 있지만 소수의 몇몇 것들만 실제 임상에서 사용되었는데 그 중 유망할 수 있을 것으로 보이는 것들은 다음과 같다.
Kidney injury molecule-1 (KIM-1)은 type 1 transmembrane glycoprotein으로 NGAL과 마찬가지로 정상적인 경우 소변에서 거의 검출되지 않지만, 허혈성 또는 신독성 신손상 후 근위 세뇨관에서 매우 빠르게 상향조절(upregulated)된다[27]. 초기 연구에서 CSA-AKI의 조기 진단 및 감별진단, 그리고 환자의 예후를 예측하는 데 있어서 유용한 신기능 생체지표로서의 가능성이 있는 것으로 보여졌지만[27,28], 아직 낮은 민감도 등으로 인해 실제 유용성에 대해서는 아직 많은 연구 결과가 필요할 것으로 생각된다[19].
Interleukin-18 (IL-18)은 염증전구물질 사이토카인(proinflammatory cytokine)으로 급성신장손상 시 신세뇨관의 상피세포에서 생성된다. 동물실험에서 IL-18이 급성신장손상에 있어서 중요한 매개자(mediator)인 것으로 증명되었는데, 실제 만성신장질환뿐 아니라 많은 다양한 임상 상황에서 급성신장손상의 조기 생체지표의 가능성을 보여 주고 있다[29]. 하지만 패혈증 등의 감염이 있을 때 더 증가하고 CSA-AKI 보단 체외순환의 기간 등과 더 잘 연관되는 것으로 볼 때 IL-18이 급성신장손상의 생체지표라기 보단 염증 반응의 생체지표의 가능성이 있기 때문에 CSA-AKI의 조기진단을 위한 생체지표로 사용되기 위해서는 전신 염증 반응과는 독립적인 예측인자라는 임상결과가 필요하다[7].
Liver type-Fatty Acid Binding Protein (L-FABP)는 간과 신장의 근위세뇨관 등에서 발현되는 단백질인데 이것의 주요 기능은 긴사슬지방산(long-chain fatty acid)의 이동을 촉진시키고 유전자 발현을 조절 하며 산화스트레스(oxidative stress)를 감소시키는 것이다. L-FABP는 정상적인 경우 근위세뇨관에서 대부분 흡수되므로 소변에서 거의 검출되지 않지만, 허혈성 신손상이 발생하는 경우 신장의 L-FABP 발현이 증가되고 소변 내 L-FABP가 증가하게 된다[30,31]. 이러한 뇨 L-FABP의 증가는 세뇨관의 구조적 손상 이전에 발생하므로 급성신장손상의 조기 발견에 유용한 생체지표로서의 가능성이 있다.
N-Acetyl beta glucosaminidase (NAG)는 신 세뇨관에 존재하는 130 kDa 이상의 분자량을 가진 리소좀 효소(lysosomal enzyme)로서 큰 분자량으로 인해 사구체를 통과하지 못하기 때문에 소변에서 농도가 증가되는 경우 신 세뇨관이 기원임을 의미한다. 하지만 뇨 NAG 수치가 신 세뇨관 세포의 손상에 의해서 증가되지만 신 세뇨관 세포의 손상 없이 리소좀 효소의 활성도의 증가에 의해서도 증가될 수 있다[18].
Alpha glutathione S transferase (αGST)과 Pi glutathione S transferase (πGST)는 신장을 포함하는 다양한 장기에서 존재하는 해독 효소(detoxification enzyme)이다. 정상적인 경우 소변에서 검출되지 않지만 신장손상이 발생하는 경우 αGST는 근위 세뇨관, πGST는 원위 세뇨관에서 나타나기 때문에 병변의 위치를 파악하는 데 도움이 된다[18,32].
그 외 다른 신기능 생체지표로는 netrin-1, hepcidin, β2- microglobulin, tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2), insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7) 등이 보고 되고 있는데, 아직까지 제한된 연구 결과들로 인해 CSA-AKI의 진단을 위한 생체지표로 사용되기 위해서는 좀 더 많은 연구가 필요하다.
급성신장손상의 예방 및 치료
현재까지 CSA-AKI이 발생한 환자 관리의 주요 목표는 신장기능이 더 이상 나빠지지 않도록 유지하고 CSA-AKI에 의해 발생될 수 있는 고칼륨혈증(hyperkalemia), 산혈증(acidosis), 혈액량 과부화(volume overload) 등의 합병증들이 발생 되지 않도록 하면서 만성적인 신기능 이상이 발생되지 않도록 하는 것이다. 또한 현재까지 CSA-AKI의 효과적인 치료 방법에 대한 많은 연구들이 이뤄지고 있지만, 실제로 임상에 적용될 수 있는 효과가 증명된 방법은 아직 없기 때문에 CSA-AKI이 발생하지 않도록 하는 것이 가장 최선의 방법이라고 할 수 있다. 신장손상과 sCr의 증가 사이의 지체 시간을 고려해 본다면 CSA-AKI을 유발할 수 있는 신장손상은 수술 중에 발생될 가능성이 높다. 따라서 수술 전 그리고 수술 중에 CSA-AKI의 발생을 예방할 수 있는 방법들을 사용하는 것이 가장 도움이 될 것으로 생각된다. 또한 수술 후 추가적인 손상은 CSA-AKI를 더 악화 시킬 수 있으므로 수술 후 추가적인 신장손상이 발생되지 않도록 하는 것도 중요하다. 현재까지 알려진 예방적 방법들은 다음과 같다.
수술 전 예방 요법
CSA-AKI의 발생을 줄이기 위해서 우선적으로 신장손상에 취약한 환자를 파악하고 교정이 가능한 위험 인자가 있는 경우 가능하다면 심장 수술 전에 교정하여 환자의 상태를 최적화 시켜야 한다. 최근 몇몇 연구에서는 이러한 수술 전 교정이 가능한 위험 인자들을 수술 전 교정하였을 때 실제로 CSA-AKI의 발생 위험을 감소시킬 수 있다고 보고하고 있다. 여러 연구에서 수술 전 빈혈은 CSA-AKI의 중요한 위험인자라고 보고하고 있는데[8], 수술 전 빈혈이 있는 경우 수술 전에 철분제제나 erythropoietin을 투여한 경우에 CSA-AKI의 발생을 감소시키고 주술기 수혈 빈도를 감소 시켰다는 몇몇 선행 연구들이 있는다[33,34]. 하지만 이러한 효과가 erythropoietin의 신장 보호 효과인지 아니면 주술기 수혈 빈도의 감소 때문인지는 정확하게 알려지지 않았다. 실제로 erythropoietin는 조혈작용 외에도 세포자멸(apoptosis) 및 염증 반응을 억제하는 등의 효과를 갖고 있어 그 자체로 신기능을 보호하는 데 도움이 될 수 있을 것이다. 수술 전 빈혈 환자에서 예방적으로 수술 전에 수혈을 하는 것이 도움이 되는지를 알아본 한 선행 연구에서는 이러한 예방적 수혈이 CSA-AKI의 발생 빈도를 감소시키진 못했지만 주술기 빈혈 및 수혈 빈도를 감소시키고 신장손상을 유발 하는 데 중요한 역할을 할 것으로 생각 되는 유리 철분(free iron)의 수치를 감소 시켜서 CSA-AKI의 예방에 도움이 될 가능성이 있다고 보고 하였다[35]. 여러 연구에서 수술 전 저알부민혈증 및 고요산혈증과 수술 후 CSA-AKI 발생과의 관련성이 보고되고 있는데[9-11], 몇몇 선행 연구에서 저알부민혈증 및 고요산혈증을 수술 전에 교정하는 경우 CSA-AKI의 예방에 도움이 될 가능성을 보고 하였다. 수술 전 저알부민혈증이 동반된 환자에서 20% 알부민을 투여하여 저알부민혈증을 교정하는 경우 CSA-AKI의 발생 빈도를 감소 시켰다고 보고 하였고[36], 수술 전 고요산혈증을 동반한 환자에서 요산을 감소시키는 약인 rasburicase를 투여 하였을 때 수술 후 sCr의 변화에서는 차이가 없었지만 뇨 NGAL 수치의 감소를 보여서 신장 기능 유지에 도움이 될 가능성이 있다고 보고 하였다[37]. 혈당과 신장손상과 상당한 상관 관계가 있는 것으로 보고되고 있기 때문에 수술 전 혈당 조절을 하는 것이 도움이 될 수 있다[38]. 현재까지의 연구에 따르면 인슐린 등을 투여하여 혈당을 조절 하는 경우 혈당 수치가 180 mg/dl 이하가 되도록 유지하는 것을 추천 하고 있다[39,40].
특별히 문제가 되지 않고 정규수술을 시행하는 것이라면 수술 전 사용된 신독성을 보일 수 있는 약물들을 중단하는 것을 고려해 볼 필요가 있다. 수술 전 사용된 이뇨제는 환자의 혈액량 감소 및 탈수를 유발 시킬 수 있으므로 환자의 혈액량 상태를 파악하고 적절한 수액을 투여하는 것이 중요하겠다. 논란의 여지가 있지만 ACE 억제제 및 ARB 제제의 수술 전 사용이 수술 중 vasoplegia와 관련이 있을 수 있다는 보고들이 있기 때문에, 심장 수술을 시행하기 최소한 2일 전에 중단하는 것이 수술 중 vasoplegia 발생을 감소시키고, 주술기 혈관 수축제 및 과도한 수액 사용을 억제할 수 있다는 보고가 있다[41]. 또한 신독성이 있는 것으로 알려진 항생제나 NSAIDs도 중단하는 것이 도움이 된다. 심장 수술 전 진단적 혹은 치료적 목적으로 방사선 조영제를 사용해야 하는 경우 수술 전 신장 기능의 회복을 위해 어느 정도 시간이 지난 후 심장 수술을 시행하는 것이 좋다. 현재까지 정확히 어느 정도의 시간이 필요한지에 대한 확실한 증거는 없지만 이전 연구들에서 방사선 조영제에 노출 후 신장 기능이 일반적으로 5-7일 정도 후에 노출 전 상태로 돌아오고 위험도도 감소한다고 보고하고 있기 때문에 조영제 노출 후 최소한 5일 정도 후에 심장 수술을 시행하는 것이 안전할 것이다[12]. 하지만 최근의 몇몇 연구에서는 심장 수술의 종류에 따라서 조영제의 노출이 CSA-AKI의 발생 위험도를 증가시키지 않는다는 보고도 있어 환자 개개인의 사정에 따라서 수술 시기를 결정하는 것이 중요하다[42,43].
수술 전 몇몇 약제의 사용은 CSA-AKI를 예방하는데 도움이 될 수 있는 것으로 보고되고 있다. 다른 NSAIDs와는 다르게 저용량의 아스피린을 수술 전 사용하는 것은 수술 후 사망률 및 신부전의 위험성을 감소 시킨다는 보고들이 있다[44,45]. 또한 최근의 후향적 코호트 연구에서는 만성 신질환을 동반한 환자에서 심장 수술 전 아스피린을 사용하는 것이 사망률의 감소, 그리고 CSA-AKI의 발생 및 중증도의 감소와 관련이 있다고 보고하였다[46]. 몇몇 후향적 관찰 연구들에서 수술 전에 hepatic hydroxymethyl glutaryl- CoA reductase inhibitor인 statin계열의 약물을 복용하는 것이 CSA-AKI를 예방하는 데 도움이 될 수 있을 것이라는 보고들이 있다[47,48]. 실제로 statin계열의 약물들은 CSA-AKI 발생의 중요한 기전인 염증 반응 및 산화스트레스를 감소시키는 작용을 한다. 하지만 다른 연구들에서는 수술 전 statin의 사용이 CSA-AKI의 발생을 감소시키는 데 효과가 없거나 임상적으로 유의한 급성신장손상의 발생 감소 없이 생체 표지자의 감소만 보인다고 하였고[49,50], 최근의 대규모 무작위 대조연구에서 rosuvastatin을 급성 호흡곤란 증후군과 관련된 패혈증 환자에서 사용하였을 때 오히려 신부전 위험도가 증가된다고 보고하고 있기 때문에[51], 실제로 CSA-AKI를 예방하기 위해 수술 전 statin계열의 약물을 복용할 필요가 있는지에 대한 결론을 내기 위해선 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
수술 중 예방 요법
체외순환 시행이 CSA-AKI의 발생과 관련이 있기 때문에 가능하다면 체외순환을 시행하지 않거나 혹은 체외순환 시간을 줄이는 것이 도움이 될 것이다. 실제로 많은 연구에서 체외순환을 시행하지 않은 관상동맥우회술에서 CSA-AKI의 발생 위험도가 감소된다고 보고하고 있다[52]. 하지만 체외순환을 시행하지 않은 심장 수술의 경우 오히려 수술 중 혈역학적 불안정으로 인해 신장 보호 효과가 그리 크지 않을 수 있는데, 실제로 최근의 대규모 연구들에서 체외순환을 시행하지 않은 관상동맥우회술이 수술 후 경한 급성신장손상의 발생률을 감소시키긴 하지만 RRT의 시행 같은 중증의 급성신장손상의 발생률을 감소 시키진 못했다고 보고 하였다[53,54].
수술 중 헤모글로빈 수치의 감소는 CSA-AKI와 관련이 있다. CSA-AKI의 위험도를 증가 시키는 정확한 기준점에 대해서는 아직 알려지지 않았지만 Ranucci 등에[55] 의하면 혈색소(hematocrit) 수치가 26% 밑으로 혈액 희석(hemodilution)이 되는 경우 CSA-AKI의 위험도가 증가한다고 하였고, Habib 등은[56] 수술 중 최저 혈색소 수치가 22% 밑으로 감소하는 경우 신부전, 다발성 장기 부전 및 사망률의 증가를 보였다고 하였다. 하지만 절대적인 헤모글로빈 수치보다 수술 전에 비해 얼마나 감소했는지가 더 중요하다는 보고도 있는데 기저값의 50% 미만으로 감소하면 CSA-AKI의 발생 빈도가 급격하게 증가한다고 하였다[57]. 이처럼 CSA-AKI의 위험도를 감소 시키기 위해서 수술 중 헤모글로빈 수치를 일정 수준이상으로 유지하는 것이 중요한데 아이러니하게도 수술 중 수혈을 시행하는 것이 CSA-AKI의 위험도를 또한 증가시킨다고 알려져 있다[8]. 따라서 심장 수술 중 헤모글로빈 수치 감소와 수혈량을 모두 최소화 시키는 것이 CSA-AKI의 예방을 위해 중요하겠다. 2011년에 발표된 가이드라인에 따르면 심장 수술 중 혈액 보존 요법의 일환으로 혈액 회수(cardiotomy suction)와 cell saver의 사용을 고려할 것을 권고하고 있다[58]. 또한 체외순환으로 인한 혈액 희석을 최소화시키기 위해 가능하다면 최소한의 정질액(crystalloid)을 사용하는 것이 바람직하고, small circuit, retrograde autologous perfusion, acute normovolemic hemodilution 등의 사용을 고려하는 것이 좋다[59].
체외순환 시행으로 인해 발생될 수 있는 여러 종류의 미세색전은 심장 수술 후 뇌손상의 주요 원인이라 할 수 있지만 신장손상과도 관련이 있을 수 있다. 특히 체외순환으로 인한 혈액 희석은 신혈류를 증가시키고 이로 인해 발생된 미세색전이 신장으로 더 많이 들어가서 CSA-AKI의 위험도를 증가시킬 수 있다[60]. 따라서 이러한 미세색전의 발생을 최소화 시키는 것이 중요한데 심장 수술에 있어 미세색전의 주요 원인은 대동맥 차단(aortic cross clamping) 시행에 의한 상행 대동맥 내 죽상동맥경화반(atherosclerotic plaque)의 파열이다. 그러므로 고령, 고혈압, 말초혈관질환 등 상행 대동맥 죽상경화증의 위험도가 높은 환자의 경우 대동맥표면초음파 검사(epiaortic echocardiography)를 시행하여 그 위험도를 최소화 시키는 것이 좋다[61].
최근의 전향적 관찰 연구에서 심장 수술 중 뇌의 자동 조절(cerebral autoregulation)의 하한 이하로 평균 동맥압이 감소되었을 경우 그 정도와 기간이 CSA-AKI와 관련이 있다고 보고하였다[62]. 이와 같이 체외순환 중 혈압 감소는 CSA-AKI의 위험도를 증가시킬 수 있기 때문에 적절한 혈압 유지가 중요할 것으로 생각되지만 아직까지 혈압을 어느 정도 이상으로 유지하는 것이 CSA-AKI의 예방에 있어서 도움이 되는지에 대해선 알려진 바가 없기 때문에 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
최근의 여러 연구에서 수술 중 사용된 수액의 종류 및 투여 방법이 CSA-AKI의 발생과 관련이 있다고 보고하고 있다. 일반적으로 충분한 수액 투여는 신장 기능을 유지하는데 도움이 된다고 알려져 있지만 필요 이상으로 과도한 수액 투여는 혈액량 과부화를 초래하여 신장 주위 조직 및 간질의 부종을 발생시키고 이로 인한 신혈류 감소 등을 통해 CSA-AKI의 위험도를 증가시킬 수 있다[63]. 따라서 주술기 및 체외 순환 중에 환자의 혈액량 상태를 적절하게 감시하면서 사전에 정해진 혈역학적 목표에 맞춰 수액 및 약물을 사용하는 목표 지향 치료(goal-directed therapy)를 시행하는 것이 CSA-AKI의 발생을 예방하는 데 도움이 될 것이다[64]. 또한 사용되는 수액의 경우 인공교질액(synthetic colloid) 중 hydroxylethyl starch 용액과 생리식염수(normal saline)의 과도한 사용은 주술기 급성신장손상의 위험도를 증가 시킨다는 보고들이 있기 때문에 [65,66], 심장 수술 중 hydroxylethyl starch 용액의 사용을 최소화 하고 생리식염수 대신에 균형용액(balanced solution)을 사용하는 것이 CSA-AKI의 발생을 예방하는 데 도움이 될 것이다[67].
그 외 연구 중인 예방 및 치료 요법
현재까지 CSA-AKI의 예방 및 치료에 효과가 있을 것으로 예상되는 많은 방법들과 약물들이 연구되고 있는데 그 중 대표적인 몇 가지를 소개하면 다음과 같다. 원격 허혈성 전-후 처치(remote ischemic pre- and post-conditioning)는 여러 연구들에서 체액성(humoral), 신경성(neurogenic) 그리고 염증 반응 조절 등의 기전으로 심장 수술 후 장기 손상을 감소시킬 수 있는 가능성이 있다고 보고되고 있다[68]. 하지만 최근의 대규모 전향적 연구 및 메타 분석에서 CSA-AKI 예방에 있어서의 그 효능에 대한 의문이 제기되고 있다[69,70]. 저용량의 도파민은 신혈류를 증가시켜 CSA-AKI를 예방할 수 있을 것으로 여겨졌으나 현재까지의 연구 결과들로 보면 효과가 없는 것으로 생각되고, 선택적인 도파민-1 작용 약물인 fenoldopam은 여러 연구에서 CSA-AKI 예방 약제로서의 가능성을 보여 주고 있다[71]. 심장 수술 중 소변량이 감소하는 경우 흔하게 사용되는 이뇨제들 중에서 furosemide는 신장의 산소 소모량 감소 및 이뇨 작용을 통한 뇨관 폐쇄 방지, 그리고 mannitol은 유리기 제거재(free radical scavenger) 및 이뇨 작용 등의 기전으로 CSA-AKI의 예방 및 정도를 감소시킬 수 있을 것으로 여겨졌으나, 현재까지의 연구 결과들로 보면 효과가 없거나 과도한 이뇨작용을 통한 혈액량 감소로 오히려 CSA-AKI를 악화시킬 수 있는 것으로 보여지기 때문에 사용에 주의를 요한다[2]. 최근의 연구들에서 심장 수술 시 atrial natriuretic peptide나 B-type natriuretic peptide (nesiritide) 같은 이뇨 약물이 좌심실 기능이 저하된 환자들에서 사용되는 경우 신장 기능을 향상시키는 데에 유용하다는 보고들이 있으나 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각 된다[4,72,73]. 항염증 반응 및 항산화작용을 나타낸다고 알려진 N-acetylcysteine은 조영제에 의한 신손상을 예방하는데 효과가 있다고 보고되고 있으나, 심장 수술에 있어서는 그 효과가 검증되지 않았다[1,2,74]. 주술기에 수액 투여 시 sodium bicarbonate를 함께 투여하는 것은 소변을 알칼리화시켜 뇨관내 원주(cast)의 형성을 억제하고 세뇨관의 산화스트레스를 감소시켜 CSA-AKI를 예방하는 데 도움이 될 것으로 여겨졌으나 현재까지의 연구 결과들로 보면 효과가 없을 것으로 생각된다[1,75]. 심장 수술 전 신기능이 감소된 환자들에게 예방적으로 RRT을 시행하거나 혹은 수술 후 조기에 RRT를 시행하는 것이 환자의 예후 및 생존율 향상에 도움이 된다는 보고들이 있다[1,2,4,76,77]. 하지만 실제 임상에서 이를 적용하기 위해선 예방적인 RRT의 경우 비용-효과 측면에서의 연구 및 효과가 재현되는 추가적인 대규모 연구가 필요하고, 조기에 RRT를 시행하는 것 역시 비용-효과 측면, RRT시행시 발생할 수 있는 합병증과 시행하지 않았을 경우의 위험성 측면, 최적의 RRT 시행 시기 등에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
결론
CSA-AKI은 심장 수술 후 드물지 않게 발생하면서 환자의 예후 및 사망률에 영향을 미치는 중요한 합병증 중 하나이다. 현재까지 효과가 증명된 치료 방법이 없기 때문에 CSA-AKI이 발생하지 않도록 예방하고, 발생하였을 경우 조기에 발견하여 더 이상 악화하지 않도록 하는 것이 중요하다. 또한 CSA-AKI는 다양한 요인들이 다양한 시기에 복합적으로 관여하여 발생되기 때문에 이것의 예방 및 치료를 위해서는 어느 특정한 하나의 방법이 아닌 다양한 방식의 접근이 필요하다. 따라서 수술 전 신장손상에 취약한 환자를 파악하고 그 위험 정도를 정확하게 판단하여, 만약 교정이 가능한 위험 인자가 있는 경우 가능하다면 심장 수술 전에 교정하여 환자의 상태를 최적화 시켜야 한다. 그리고 주술기 적절한 수액 사용과 목표 지향 치료를 통해 혈역학적 안정을 유지하고, 과도한 혈액 희석을 피하면서 수혈을 최소화 하도록 노력하며, 가능하면 체외순환 시간을 줄이도록 노력해야 한다. 비록 현재까지 확실한 CSA-AKI의 예방 및 치료 방법은 없는 상태지만, 향후 CSA-AKI의 병태 생리 기전에 대한 이해가 깊어지면서 이를 바탕으로 CSA-AKI의 치료 및 예방에 많은 발전이 이뤄질 수 있을 것이다.
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